Одна из первых статей, написанная под псевдонимом Семенов посвящена визиту в Советский Союз шаха Ирана, которого будущий писатель сопровождал в качестве переводчика.
В журнале «Знамя» публикуется первое художественное произведение Семёнова — новеллы о геологах под общим заголовком «Пять рассказов из жизни геолога Н. И. Рябининой» (1958). В издательстве «Молодая гвардия» выходит историческая повесть «Дипломатический агент».
В 1960 году Юлиан Семенов становится членом Союза писателей СССР, он много путешествует, пишет рассказы очерки повести.
Пол года работает стажером в Московский уголовном розыске. Наблюдения Семенова за деятельностью МУРа лягут, в последствии, в основу повестей «Петровка, 38» и «Огарева,6».
В 1962—1967 годах был членом редколлегии журнала «Москва».
В 1960—1970 годах работал корреспондентом за рубежом (Франция, Испания, Германия, Куба, Япония, США, Латинская Америка).
Среди людей, с которыми встречался Юлиан Семенов, собирая материалы для своих произведений, личности мирового масштаба и бывшие нацисты: писатель Жорж Сименон, генерал СС Карл Вольф, нацистский преступник Отто Скорцени, сенатор Эдвард Кеннеди, танцовщик «Парижской оперы» Серж Лифарь. Серж Лифарь, например, в годы оккупации лично встречался с Геббельсом и Гитлером.
Собранные материалы становятся основой для цикла произведений о советском разведчике Исаеве-Штирлице. В рамках цикла в разные годы Юлиан Семенов создал свыше полутора десятка романов, самым знаменитым из которых стал «Семнадцать мгновений весны» 1969 года. Татьяна Лиознова снимает одноименный сериал, мгновенно ставший культовым.
Произведения Семенова часто экранизируются, а он почти всегда выступает сценаристом для этих фильмов.
Вместе с бароном Э. А. фон Фальц-Фейном Юлиан Семенов создал Международный комитет по поиску Янтарной комнаты, куда входили также Жорж Сименон, Джеймс Олдридж, Георг Штайн.
В 1986 году стал президентом Международной ассоциации детективного и политического романа (МАДПР) и главным редактором сборника «Детектив и политика». В этом же году Семенов учредил первую частную газету «Совершенно секретно», которая ведет собственные журналистские расследования громких преступлений своего времени.
Юлиан Семенов автор циклов о разведчике Исаеве-Штирлице («Пароль не нужен», «Испанский вариант», «Майор Вихрь», «Семнадцать мгновений весны», «Бомба для председателя» и др.), о полковнике милиции Владиславе Романовиче Костенко («Петровка, 38», «Огарёва, 6», «Противостояние» и др.), о полковнике госбезопасности Виталии Славине («ТАСС уполномочен заявить»,«Межконтинентальный узел»), романов о Феликсе Дзержинском, романов-версий о гибели Петра Первого, П. А. Столыпина, В. В. Маяковского, А. И. Гучкова.